Speciale Menopausa
Caratteristiche fisiopatologiche, cliniche e linee di indirizzo dei trattamenti
L’asse “cervello-microbioma intestinale”, l’interazione con il sistema immunitario e con il sistema endocrino
Il microbiota intestinale è diverso nei due sessi e la sua composizione viene influenzata da numerosi fattori, endocrini e immunologici, compresi gli steroidi sessuali. Nelle donne, il microbiota subisce importanti cambiamenti dovuti alle variazioni del milieu ormonale nell’arco della vita fertile, in particolare durante la transizione menopausale. Negli anni recenti, è emerso il ruolo del microbiota intestinale in numerosi disturbi, come la dispepsia o la sindrome del colon irritabile e altre condizioni cliniche, come le malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), il diabete, le malattie reumatiche, alcuni tumori, malattie cardiovascolari, neurodegenerative, muscoloscheletriche. Le disbiosi possono inoltre comportare una risposta disadattiva allo stress, che si manifesta con disturbi emozionali e comportamentali, come ansia, depressione, disturbi cognitivi.
Secondo un’interessante ipotesi formulata a seguito di recenti studi, il microbiota intestinale rappresenta una importante connessione bidirezionale tra cervello e sistema endocrino.
Il microbioma intestinale (formato dal microbiota, dal relativo genoma e dai loro prodotti), può influenzare le funzioni cerebrali in diversi modi, compreso la produzione di neurotrasmettitori e acidi grassi a catena corta (SCFAs), la modulazione del rilascio di citochine da parte delle cellule del sistema immunitario e del nervo vago. Per contro, il cervello può modulare il microbioma intestinale con la mediazione del sistema endocrino (assi ipotalamo-ipofisi-surrene e asse ipotalamo-ipofisi-gonadi). (Fig.1).
Fig. 1. L’asse cervello- microbioma intestinale: un sistema di connessione bidirezionale. L’asse include vie metaboliche, endocrine, neurali, immunologiche.
Mod. da: Tetel MJ, et al. J Neuroendocrinol. 2019.
L’asse intestino-osso e l’osteoporosi: la mediazione degli estrogeni e del sistema immunitario
In passato, numerosi studi avevano già dimostrato una correlazione tra disbiosi intestinale e densità minerale ossea, supportando l’ipotesi di un asse microbiota intestinale-osso.
Uno studio condotto sul microbiota vaginale e intestinale di donne in postmenopausa (Yang, 2022), ha evidenziato differenze significative, soprattutto nel microbiota intestinale, tra il gruppo affetto da osteoporosi e il gruppo di controllo. L’alterazione del microbiota consisteva nella prevalenza di alcune specie appartenenti all’Enterobatteriacee, alle Pseudomonacee e alle Proteobatteriacee, che correlano con un incremento dell’infiammazione e una diminuzione della densità minerale ossea. Si osservava altresì la diminuzione di specie protettive, come il genere Blautia, che hanno proprietà antinfiammatorie e correlano positivamente con la densità minerale ossea, in particolare vertebrale. A supporto di tale riscontro, nelle donne con osteoporosi si osservavano livelli elevati di citochine pro-infiammatorie, come TNFa, e bassi livelli di citochine antinfiammatorie, come IL-10.
Uno studio recente (Ozaki 2020), ha dimostrato inoltre, che nelle donne in postmenopausa con riduzione della densità minerale ossea, si osserva una ridotta presenza nel microbiota intestinale dei Bacteroides; essendo questi batteri capaci di sintetizzare la vitamina K, si riscontravano ridotti livelli di vitamina K, che correlano con un maggiore rischio di fratture.
Studi preclinici hanno dimostrato che la carenza estrogenica influisce negativamente sul rimodellamento osseo, non solo in modo diretto, aumentando il turnover osseo, ma anche in modo indiretto, mediato dal sistema immunitario: gli estrogeni aumentano la permeabilità dell’epitelio intestinale ad alcuni patogeni, cui segue un’attivazione della risposta immunitaria, l’instaurarsi di uno stato infiammatorio, un aumento dell’osteoclastogenesi e del riassorbimento osseo. Il microbiota modula il rapporto Treg/Th17, la produzione di citochine infiammatorie e lo sviluppo di linfociti T, in particolare T helper (Th 17). I Th17 producono citochine (ad es. RANKL e TNF-a), coinvolte nella sintesi degli osteoclasti e nel riassorbimento osseo, mentre i Treg inibiscono l’osteoclastogenesi e il riassorbimento osseo mediante la secrezione di TGF-β, IL-10 e IL-4. La carenza estrogenica determina verosimilmente una riduzione delle specie batteriche che mantengono in equilibrio il rapporto Treg/Th17, con uno shift verso i Th17, che correla con la perdita di massa ossea.
Il microbiota intestinale svolge infine anche un ruolo critico nella sintesi di vitamina D, che sappiamo essere fondamentale nell’assorbimento del calcio e nel rimodellamento osseo. Anche bassi livelli di vitamina D possono alterare la composizione del microbiota e indurre uno stato infiammatorio.
Conclusioni
L’ipotesi della connessione tra microbiota e osteoporosi postmenopausale, il ruolo degli estrogeni e dei mediatori dell’infiammazione nel rimodellamento osseo, necessitano di ulteriori studi. Forse, in un futuro non lontano, sarà possibile considerare l’osteoporosi post-menopausale come un fattore di rischio di fratture correggibile non solo con i farmaci attualmente disponibili, ma anche con il ripristino dell’omeostasi del microbiota intestinale.
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